A pesar de que varios de los factores de riesgo ya han sido identificados, las bases neurobiológicas del suicidio no se han esclarecido del todo, aunque se han enfocado particularmente hacia la disfunción del sistema serotoninérgico. Los primeros estudios indicaban que, en sujetos con intentos suicidas, se encuentran niveles reducidos del ácido 5-hidroxiindol-acético, principal metabolito de la serotonina, en el líquido cefalorraquídeo, independientemente del diagnóstico psiquiátrico previo.
 

Más adelante, algunos estudios post-mortem han identificado alteraciones en los receptores presinápticos (5-HT1A) y postsinápticos (5-HT2A, 5-HT1A) de la corteza prefrontal ventromedial. Esta disfunción, al parecer, se asocia con alteraciones en los genes que codifican la expresión de enzimas implicadas en la síntesis y metabolismo de la serotonina, aunada a una alteración en la expresión genética de factores neurotróficos derivados del cerebro, los cuales intervienen en la regulación funcional de las neuronas serotoninérgicas.
 

En conjunto, estas alteraciones se han relacionado con la vulnerabilidad o la diátesis para el comportamiento suicida en individuos con predisposición a la conducta violenta e impulsiva o autoagresiva. Además, confluye una hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, confirmada por un incremento de la hormona adrenocorticotrófica y una reducción del número de receptores para esta hormona en la corteza prefrontal de suicidas. La

corteza prefrontal desempeña un papel fundamental en la regulación del estado de ánimo y se le ha implicado tanto en la fisiopatología de los trastornos afectivos como en el suicidio. Por medio de estudios con tomografía por emisión de positrones, se determinó que en los sujetos con intento de suicidio existe una hipofuncionalidad de la corteza prefrontal ventromedial, lo cual se ha asociado con la impulsividad y la planeación para intentar suicidarse. Asimismo, el hipocampo se ha implicado en la cognición y es una estructura que participa en el estrés, un factor predisponente al suicidio.

Algunos sistemas celulares también han sido implicados, por ejemplo, los factores de transcripción CREB (proteína ligada al AMP cíclico), los cuales están disminuidos en la corteza prefrontal, hipocampo y amígdala de suicidas.
 

Algunos otros estudios sugieren incluso anormalidades estructurales en la amígdala. Aunque es especulativo proponer que la amígdala cumpla un papel específico en el suicidio, tal propuesta no carece de bases dado que esta región es crítica en la integración de la ansiedad y en la agresión, además de que guía las respuestas apropiadas que deben emitirse bajo situaciones de peligro. Por otro lado, el núcleo septal lateral se ha implicado en la desesperanza y en las acciones de diversos tratamientos antidepresivos. Entonces, se puede integrar un circuito anatómico y funcional en el cual participan como entrada los sistemas sensoriales, de ahí a estructuras integradoras de la memoria emocional, ubicadas principalmente en el lóbulo temporal, para de ahí pasar a estructuras de la neocorteza, principalmente la corteza prefrontal, mediante las proyecciones de núcleos talámicos. Esta vía integra la percepción del ambiente,  información que es contrastada en los circuitos de la memoria emocional, para de ahí pasar a la toma de decisiones. Las alteraciones funcionales de este circuito, aunadas a factores ambientales adversos, parecen promover el acto suicida. En fin, en el suicidio participan estructuras cerebrales integradoras del estado afectivo, la memoria emocional, la impulsividad y la toma de decisiones. Quizá por todo ello, aunque se acepta la eficacia de los antidepresivos, del litio y de los antipsicóticos de segunda generación, se cuestiona aún la eficacia de los antipsicóticos convencionales, por su escasa acción en el estado afectivo.

Aunque la depresión es una entidad clínica de riesgo para el suicidio, no es la única, pues también son factores de riesgo el trastorno bipolar y el trastorno esquizoafectivo. Cualquiera de ellos, aunado a agitación e impulsividad, debe llamar la atención para seleccionar el tratamiento farmacológico preventivo pertinente.